变异的新冠病毒如何改变世界疫情？

在新冠病毒存在之初，它就以某种方式获得了一种能够深刻影响人类健康的能力。这种病毒的遗传密码中出现了一处看似很不起眼的突变，很可能来源于一次不幸的事故——它与另一种病毒同时感染了一只蝙蝠，二者的基因片段在蝙蝠体内混合在了一起。

然而，正是这一小段基因组中包含的指令改变了病毒的一个关键部分——刺突蛋白（又称Spike蛋白、S蛋白）。这种重要的蛋白质附着在冠状病毒的外部，可以与细胞外部的受体结合，帮助病毒的其他部分潜入细胞内部进行复制。

刺突蛋白的这种突变，使新冠病毒可以劫持人体中的弗林蛋白酶（furin）。这种酶就像一把分子剪刀，能够切开激素和生长因子以激活它们。当弗林蛋白酶剪去新冠病毒刺突蛋白的一部分时（刺突蛋白通常在病毒外部折叠成一系列环状结构），刺突蛋白就像铰链一样被打开了。

英国布里斯托大学病毒细胞生物学研究者Yohei Yamauchi一直在研究这种突变会如何导致新冠病毒对人类更具传染性，他说：“这一过程暴露了刺突蛋白中的一个新序列。这是使这种病毒与之前导致Sars（严重急性呼吸道综合征）和Mers（中东呼吸综合征）的冠状病毒迥然不同的变化之一。”

这一新的突变也意味着，新冠病毒可能会突然与神经纤毛蛋白（Neuropilin 1，简称NRP1）结合，进而侵入细胞内部。这种蛋白位于人类呼吸道和嗅觉上皮细胞的外部，能引导物质进入细胞和组织。换言之，这种突变为新冠病毒提供了进入细胞的大门钥匙，使它们可以在人类呼吸道中大量复制。

尽管这种突变在新冠病毒中存在的时间并不长，但其重要性已经不言而喻。一些研究人员认为，这可能是新型冠状病毒能跨越物种并开始在人类中迅速传播疾病的关键突变之一。然而，几乎就在新冠病毒迅速传播的同时，研究人员开始发现它的其他突变。

几乎在每个感染者身上，病毒都会发生非常微妙的变化——在基因密码中从这里取走一个字母，在那里删除另一个字母，或者替换成不同的字母，等等。当病毒接管细胞的分子机制进行复制时，通常就会发生这些微小的错误。除了帮助科学家追踪病毒是如何在世界范围内传播之外，大多数突变基本没什么作用。但在少数情况下，某种突变的出现会改变病毒的传播速度，或改变病毒的传染性，甚至改变病毒所引发疾病的严重程度。

随着新冠肺炎大流行的继续，了解可能推动病毒发生某些变化的因素，以及这些因素对病毒行为的影响，具有至关重要的意义。以下就是新冠病毒迄今为止出现的一些最重要的突变。

D614G突变

2019年12月初开始出现疫情时，使弗林蛋白酶切断刺突蛋白的突变就已经存在于新冠病毒中。短短几个月后，欧洲开始发现第一批病例。研究人员发现，此时新冠病毒已经发生了重大改变，对疫情的进程产生了重大影响。

尽管现在有证据表明，新冠病毒早在2019年12月就已在欧洲出现，但该病毒最初的传播于2020年2月出现在意大利北部。2月20日从那里采集的样品显示，新冠病毒在刺突蛋白上发生了突变，导致从受感染细胞（特别是患者的上呼吸道细胞）释放的病毒颗粒数量大大增加。研究者将这种突变称为D614G，这也是目前全球大流行的主导病毒株。似乎正是这种突变导致了病毒在人与人之间传播得更快，可能是因为感染者会咳嗽并呼出更多的病毒。

新冠病毒英国变种在刺突蛋白上出现了若干突变，使其更容易与人类细胞结合

D614G突变为新冠病毒的刺突蛋白提供了一个更“开放”的结构，提高了它与人类细胞表面ACE2受体的结合能力。新冠病毒与ACE2结合的能力已被认为是其最初能够感染人类的原因之一，而新的突变使病毒增强了针对人类细胞的能力。

随后的研究表明，D614G突变病毒株比武汉发现的新冠病毒更具传染性，并且似乎在年轻人中更常见。但这也是有代价的——突变可能使病毒在面对抗体时更加脆弱，即它在患过病的人身上再次引起感染的能力更低。另一方面，这也意味着可以使用已康复患者的恢复期血浆来对抗病毒。

节日病毒株

随后，随着夏季欧洲的封锁放松，国际旅行再次回暖，新冠病毒另一个重要的新变种在西班牙出现。该突变病毒株于2020年6月首次被发现，随后蔓延至整个欧洲，到9月，瑞士、爱尔兰和英国的病例中有50%到70%为这种病毒株。

这一病毒株被命名为20A.EU1，研究人员在其刺突蛋白上发现了名为A222V的突变。但这一突变没有出现在与细胞表面结合的区域，因此不太可能导致传染性提高。相反，研究人员认为20A.EU1的快速传播和高流行率更可能是偶然的，因为当时正值限制放宽的时候，人们在夏季假期里集中出行，人们之间的接触更甚。

逃避抗体

虽然A222V突变似乎没有导致新冠病毒行为的剧烈变化，但2020年3月在苏格兰出现的另一种突变仍为我们敲响了警钟。这种名为N439K的突变是在苏格兰患者身上提取的约500份样本中发现的，但到2020年6月，该突变似乎已经在苏格兰绝迹，可能是由于严格的封锁限制导致其传播人数锐减。

这种突变似乎不仅增强了新冠病毒刺突蛋白与人类细胞上ACE2受体结合的能力，而且携带该突变的病毒株也对从康复患者身上提取的抗体显示出一定的耐药性。这引起了人们对病毒再次感染能力的担忧，但专家表示，该病毒株应该不会导致患者病情加重。英国Covid-19基因组学联盟（Cog UK）最近的一份报告补充称：“没有证据表明这种突变能使病毒削弱疫苗引发的免疫力。”

然而，就在2020年秋季，这种突变导致的新病例出现了，并且显然与苏格兰的病例无关。欧洲其他地方和美国都出现了这种新冠病毒突变，并且至今仍在美国继续传播。现在，N439K突变通常与另一种突变一起出现，后者表现为刺突蛋白上两个明显的关键氨基酸H69和V70的缺失。

多次出现的突变

事实上，H69/V70缺失突变的新冠病毒株已经出现在世界各地。科学家首先于2020年1月在泰国的样本中发现了该突变，2月在德国又再次发现，尽管这两次发现之间似乎没有关联。

研究人员发现，H69/V70缺失会改变新冠病毒刺突蛋白的形状，使其环状结构更为紧密。尽管还不完全清楚病毒由此所获得的好处，但有人认为，这可能是病毒试图避开免疫系统的一种适应方式，尽管尚未发现该突变对疾病严重程度或疫苗效力的影响。

英国剑桥大学临床微生物学家Ravinda Gupta是最早发现“B117”变异新冠病毒的人之一，他表示，H69/V70缺失突变“增加了两倍的传染性”。

对世界各地病毒测序数据的分析表明，新冠病毒多次出现H69/V70缺失突变。在2020年的大部分时间里，该突变悄无声息地传播着，然后在丹麦出现了一群感染了该突变病毒株的患者。经过调查，研究人员在由养殖场的水貂传染给人类的病毒株中发现了这种突变。进一步的分析显示，这些病毒已发生轻微变异，使其对动物的传染性增强，而一些早期数据表明，它对新冠康复患者血清中含有的抗体也不那么敏感。

到了2020年8月份，H69/V70缺失突变开始变得更加常见，并与N439K突变一起出现在病毒样本中。

英国的变异病毒株

H69/V70缺失突变也是快速传播的所谓“英国变异病毒株”，即B117病毒株的主要特征之一。除此以外，B117病毒株在其刺突蛋白上还积累了16种其他突变。Ravinda Gupta说：“在这种新的变异病毒中出现的许多突变是我们前所未见的。”

其中之一是刺突蛋白上弗林蛋白酶裂解位点附近的突变，被称为P681H突变，之前在世界各地的其他变种中也发现过，包括去年12月在尼日利亚出现的B11207病毒株。与英国变种的不同之处在于，B11207病毒株还携带了另一种重要的突变，称为N501Y，发生在病毒与细胞结合的关键区域。研究人员认为，这一突变有助于病毒与细胞外部的ACE2受体更紧密地结合。

对于英国病毒株中出现的其他个别突变的确切影响，仍有待进一步探索，但当它们结合在一起时，已经足以导致该病毒在人与人之间更具传染性。这可能是因为该变种的感染者产生了比之前其他感染者更多的病毒颗粒。换言之，当感染新变种的患者咳嗽、说话和呼吸时，会有更多的病毒以飞沫形式排出体外。

科学家估计，B117病毒株自我复制的速度是最开始发现的病毒株的两倍。根据目前一些公共卫生官员的预测，B117病毒株将成为新冠病毒在包括美国在内的许多国家的主要形式。该病毒株究竟是如何发生的？科学家尚不清楚，但有观点认为这么多突变并不是逐渐积累的，而是突然一起出现，这给一些研究者提供了线索。

Ravinda Gupta说：“一个可能的假设是，这些突变发生一个感染病毒的慢性病患者体内。”在感染新冠病毒的慢性病患者中，至少有两个H69/V70缺失与其他突变同时出现的病例，其中一例是俄罗斯莫斯科的一名老年妇女，另一例则是英国剑桥的一名男子。

这两人都接受过癌症治疗，据信这降低了他们的免疫系统对抗新冠病毒的能力。由于患者被感染了很长时间，使得病毒有时间在他们体内大量复制并积累突变。当他们接受抗体治疗时，那些能够更好地逃脱或抵御治疗的病毒存活了下来。“我们还不知道B117病毒株在多大程度上会发生这种情况，但在长期感染中，病毒有机会击退治疗所带来的遗传压力。”Ravinda Gupta补充道。

英国最近公布的死亡率数据似乎表明，B117病毒株的致死率比早期病毒高出30%，但这还有待同行评议的科学研究证实。即便如此，Ravinda Gupta并不认为B117病毒株会给目前在世界各地推广的疫苗带来问题。最近的一项研究表明，辉瑞疫苗试验参与者产生的抗体似乎能对这种变异病毒株起作用。他指出：“但这是一个警告信号，提醒我们不能自满。”

南非病毒株

在B117病毒株的消息传出后不久，南非科学家透露，他们也发现了在本国传播的另一种新冠病毒新变种。

开普敦大学病毒学系主任卡洛琳·威廉姆森说：“在第一波新冠病毒疫情之后，我们观察到南非两个地区——东开普省和西开普省——的感染病例又迅速抬头。”她和同事加强了对这两个地区的病毒测序，发现一种新的病毒株在2020年10月中旬出现，并在11月底迅速成为主导病毒株。到12月，该病毒株——被称为501Y.V2或B1351——已经传播到南非其他许多地区，在邻国赞比亚也有发现。自此以后，在其他至少20个国家的旅行者中都发现了这种病毒变种，一些国家也显示出在当地传播的迹象。

最近的一项研究表明，南非变异病毒株能够逃脱在第一轮大流行期间感染者血浆中的抗体。有人可能会担忧当前的新冠疫苗对该变种的效果，但很重要的一点是，抗体仅仅是免疫系统对病毒反应的一部分。其他类型的免疫，比如由T细胞提供的免疫，可能仍然是有效的，尽管这还有待试验。

威廉姆森和同事还发现，这种新的变异病毒株在刺突蛋白中携带8种独特的突变，其中3种可能使其具有更高的传播能力。“我们不知道这一变异株是如何出现的，”威廉姆森说。但她推测，它可能也来源于长期感染者体内，“通常情况下，新冠病毒会造成急性感染，可以迅速清除……但在某些个体中，可能存在持续的复制，从而使病毒发生进化。”

在威廉姆森和她的团队发现的所有突变中，N501Y突变也出现在英国的B117病毒株中。另一种突变——K417N——已被发现能与N501Y突变结合，以增加病毒与人类细胞上ACE2受体结合的强度。不过，有计算机建模研究提出，K417N突变可能抵消了N501Y突变中出现的结合能力增强。

目前没有迹象表明南非病毒株会导致更严重的疾病，但它的传播速度似乎比之前的病毒株更快。威廉姆森说：“传染性强而致病性低的病毒更有可能存活。”这是因为如果病毒杀死宿主的速度太快，它就没有时间进行更多的增殖并传播给其他人。

然而，有研究表明，K417N突变可能会降低病毒对人类抗体的敏感性。第三种名为E484K的突变——在英国病毒株中不存在——似乎也减少了病毒对抗体的脆弱性。一项研究表明，刺突蛋白中E484位点的改变会使一些抗体中和它的能力降低10倍。

巴西病毒株

在另一个令人担忧的新冠病毒变种中，E484K也被证明是很重要的一个突变。目前，这一被称为P1的病毒株正在世界各地传播。P1病毒株包含了20种独特的突变，包括在南非病毒株中发现的E484K突变。据调查，该病毒株似乎首先出现在巴西北部亚马孙州的玛瑙斯市，那里遭受了严重的疫情。在2021年1月2日从巴西北部飞往日本的4名旅客身上也发现了P1病毒株。

P1病毒株在携带E484K突变和K417T突变的同时，还携带N501Y突变。尽管科学家们仍在研究这些突变的确切后果，但该病毒株已被世界各国的卫生官员认定为一个“令人担忧的变种”。

据美国疾病控制与预防中心称，巴西P1变异病毒株的出现让人担心其可能会导致更大规模的再次感染。两个月前，研究人员在感染新冠病毒的患者中又发现了另一个巴西变异病毒株，命名为P2。不过，尽管该病毒株携带E484K突变，但没有携带P1病毒株的另外两种突变。

E484K突变的出现使许多人担心新冠病毒可能正在以允许其逃避部分免疫系统的方式进化，但英国Covid-19基因组学联盟的科学家表示，目前还没有证据表明它会影响当前疫苗的有效性。

随着新冠病毒继续突变，许多病毒学家开始寻找战胜病毒的新方法。美国亚利桑那大学的病毒进化生物学家迈克尔·沃罗贝和他的团队正在开发一种“早期预警”测试，试图在新冠病毒新变种开始传播时就将其识别出来。

“我们已经从实验室研究中获得了很有价值的信息，了解到氨基酸的某些变化可能会带来潜在的威胁，”沃罗贝说，“因此，我们可以利用这一点，希望能尽早发现它们。”如果这种测试方法投入应用，或许将有助于公共卫生官员和疫苗制造商在病毒出现新的重大突变时做好准备。