据威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项研究显示，一种防御人类细胞免受病毒侵害的酶可以通过导致癌细胞的无数突变来帮助推动癌症向更大的恶性程度进化。这一发现表明，这种酶可能是未来癌症治疗的一个潜在目标。
团队获得的一个癌细胞核的三维图像显示了细胞核内的APOBEC3G蛋白（绿色）（蓝色）。
在最近发表在《癌症研究》杂志上的这项新研究中，科学家们使用了一个膀胱癌的临床前模型来研究名为APOBEC3G的酶在促进该疾病方面的作用，并发现它大大增加了肿瘤细胞的突变数量，提升了膀胱肿瘤的遗传多样性并加速了死亡率。
"我们的研究结果表明，APOBEC3G是膀胱癌进化的一大贡献者，它应该被视为未来治疗策略的一个目标，"研究高级作者、威尔康奈尔医学中心血液学和医学肿瘤学部门以及细胞和发育生物学部门的助理教授Bishoy M. Faltas博士说，他也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心专门研究尿路癌的肿瘤学家。
APOBEC3家族的酶能够通过化学方式修改一个胞嘧啶核苷酸（遗传密码中的字母"C"）来突变RNA或DNA。这可能导致在该位置出现错误的核苷酸。这些酶的正常作用，包括APOBEC3G，是为了对抗像HIV这样的逆转录病毒--它们试图通过突变病毒基因组中的胞嘧啶来阻碍病毒的复制。
这些酶的内在危险性表明，必须有机制来防止它们伤害细胞的DNA。然而，从大约十年前开始，使用新的DNA测序技术的研究人员开始在癌症的背景下发现细胞DNA的广泛APOBEC3型突变。在2016年对人类膀胱肿瘤样本的研究中，同时也是英格兰德精密医学研究所膀胱癌研究主任、桑德拉和爱德华-梅耶癌症中心成员的法尔塔斯博士发现，这些肿瘤中很高比例的突变与APOBEC3有关-而且这些突变似乎在帮助肿瘤逃避化疗的影响方面有作用。
这样的发现指出了一种可能性，即癌症通常利用APOBEC3来突变其基因组。这可能有助于它们不仅获得癌症生长所需的所有突变，而且还能提高它们此后多样化和"进化"的能力--尽管有免疫防御、药物治疗和其他不利因素，仍能进一步生长和扩散。
在新的研究中，Faltas博士和他的团队，包括第一作者Weisi Liu博士，通过直接的因果关系实验，探讨了APOBEC3G在膀胱癌中的具体作用。
APOBEC3G是一种在小鼠中没有发现的人类酶，因此研究小组敲除了小鼠中唯一的APOBEC3型酶的基因，用人类APOBEC3G的基因取代了它。研究人员观察到，当这些APOBEC3G小鼠暴露在一种促进膀胱癌的化学物质中时，与APOBEC基因被敲除但未被替换的小鼠（53%患癌）相比，它们更容易患上这种形式的癌症（76%患癌）。此外，在为期30周的观察期间，所有只被敲除的小鼠都存活了下来，而近三分之一的APOBEC3G小鼠则死于癌症。
令他们惊讶的是，研究人员发现小鼠细胞中的APOBEC3G存在于细胞核中，而细胞的DNA是用一种"光学切片"显微镜技术保存的。在此之前，这种蛋白质被认为只存在于细胞核之外。他们还发现，与纯基因敲除小鼠的肿瘤相比，APOBEC3G小鼠的膀胱肿瘤的突变数量大约是两倍。
确定了APOBEC3G的特定突变特征并在肿瘤基因组中进行了映射，研究小组发现有充分的证据表明该酶在肿瘤中造成了更大的突变负担和基因组多样性，这可能是APOBEC3G小鼠恶性程度和死亡率更高的原因。"Liu博士说："我们在这些肿瘤中看到了由APOBEC3G引起的独特的突变特征，这与APOBEC3家族的其他成员引起的特征不同。"
最后，研究人员在一个广泛使用的人类肿瘤DNA数据库--癌症基因组图谱中寻找APOBEC3G的突变特征，发现这些突变似乎在膀胱癌中很常见，并与更糟糕的结果有关。
Faltas博士说："这些发现将为未来通过用药物靶向APOBEC3酶来限制或引导肿瘤演变的努力提供参考。"