揭开细胞摄取药物的秘密 新发现为新的癌症和疾病治疗方法铺平道路

研究人员发现了一种对较大分子至关重要的细胞摄取途径。这些分子可以用来制造治疗癌症和其他疾病的新药，因为它们以独特的方式与目标结合并被细胞有效地吸收。

最近，加州大学旧金山分校（UCSF）的一个研究小组在《科学》杂志上发表了一项研究，他们公布了一个对较大分子至关重要的细胞摄取途径的新发现。这些大型复杂的分子以独特的方式与其目标结合，被细胞有效吸收，并有可能被用于创造治疗癌症和其他疾病的新药物。

通过功能基因组学和化学方法的结合，科学家们发现了一条涉及干扰素诱导的跨膜（IFITM）蛋白的内源性途径，这些蛋白促进了细胞对不同关联化学类型的吸收。这些蛋白存在于质膜中，经常提供细胞对病毒的抵抗力。

大多数传统药物是小分子，遵循简单的分子规则，包括对分子大小和分子表面粘性化学基团数量的限制。许多关键的药物靶点，如经常参与癌症的激酶，都很难用传统药物有选择地瞄准。

该研究的第一作者Kevin Lou解释说："有超过500种人类激酶在药物结合的集合中非常相似，这使得选择性地针对这一家族的单一成员成为一种挑战，并导致了不理想的药物副作用。人们越来越多地发现，这种传统框架之外的某些链接分子可以保持类似药物的特性，并获得新的作用机制"。

虽然有许多重要的细胞内药物目标，但研究人员一直无法用小的、紧凑的和僵硬的分子作为目标。为了解决这一挑战，科学家们已经采取了将多个配体连接成一个单一的化学实体（一个连接的化学类型）。这些连接的化学类型可以具有更强的效力，更大的选择性，以及诱导一个以上的目标的能力。

Lou写道："鉴于许多大型二价分子的有利生物活性与传统的被动渗透性概念之间的这种差异，我们推断关联化学类型可能会劫持细胞过程以协助通过细胞膜。我们选择了一个mTOR的位点抑制剂RapaLink-1作为例子，其分子量远远超出了常见的准则"。

该团队设计了两种新的连接药物，他们假设这些药物可能利用这种细胞进入途径。他们通过两个已知的白血病蛋白BCL-ABL1抑制剂（被称为达沙替尼和奥希米尼）的连接剂组合产生了DasatiLink-1。由于每种药物都与目标蛋白上的一个不同的口袋结合，研究人员推断，链接的版本可以像两把钥匙插入两把锁一样将自己贴在两个接触点上，从而提高其特异性和有效性。

他们还设计了BisRoc-1，将化疗药物rocaglamide的两个分子连接在一起，使其能够连接该药物蛋白质靶点的两个副本。尽管这两种药物都违反了传统的药物设计原则，但研究小组表明，这两种药物都能进入细胞，与它们的预定目标紧密结合，并与未连接的版本一样有效。链接的版本独特地依赖于目标细胞中的IFITM蛋白表达，支持IFITM途径在许多类型的链接分子中的普遍作用。研究人员表明，DasatiLink-1只对BCL-ABL1激酶具有特异性，这与它的两种组成药物在未链接时的特异性较为宽松不同。

"需要多管齐下的结合机制的链接抑制剂的选择性要高得多，"Lou解释说。"只要它们能有效地进入细胞，它们就能提供实质性的优势。"

"我们发现IFITM蛋白使位点抑制剂能够进入细胞，这很可能使我们能够瞄准疾病中以前无法瞄准的蛋白，"共同通讯作者、加州大学旧金山分校前列腺癌转化生物学的戈德堡-贝尼奥夫捐赠教授卢克-吉尔伯特博士说。"希望我们的研究将产生关于IFITM蛋白如何在机制上发挥作用的新线索，这些线索可以被药物设计科学家和病毒学家所追求"。

科学家们正致力于通过化学方法优化连接的BCR-ABL抑制剂的特性，以提高其效力，并将其定位为BCR-ABL突变癌症的下一代治疗方法。"吉尔伯特说："我们也很高兴能扩大可用于位点抑制的细胞内靶点的范围。