细菌用来自卫的一种机制可能启发新的抗生素的开发。普林斯顿工程学院的研究人员发现了一种能够杀死导致不治之症的细菌的化合物，有可能解决目前的耐药性危机。这种化合物被称为cloacaenodin（chloa-say-nodin），是一条短的、滑结的氨基酸链，被称为套索肽，由肠道居住的细菌编码，是一种防御机制。
艺术家对肠杆菌属细菌的渲染。资料来源：美国CDC
肽在体内有各种各样的作用，并已被用于广泛的医学治疗。化学和生物工程教授A.James Link说，这种肽通过攻击对手的细菌而发挥作用，它是一个非常有力的杀手。如果被科学利用，它可以被重新定向，以对抗今天的药物无法治疗的感染。
当被释放时，这种肽会勾住目标细胞的RNA生产酶并关闭基本的细胞功能。它的目标是属于肠杆菌属的一组特别可怕的病原体，美国疾病控制和预防中心（CDC）已将其确定为加速全球危机的主要驱动力：对传统抗生素越来越没有反应的细菌感染。
Link说："[这种肽]不仅能杀死现成的、历史悠久的肠杆菌菌株，它还能杀死实际上来自医院病人的、具有抗药性的肠杆菌菌株，"他在ACS传染病杂志上发表了一篇关于这些发现的论文。
Link的研究小组已经发现了同一类的几种肽--结构上有一个环结到一个尾部，尾部通过环向后延伸，就像牛仔竞技表演中的套索--显示出有希望的抗菌特性。他说，cloacaenodin是独特的，因为它可以杀死临床上相关的耐药菌株，使其成为有前景的抗生素开发的基础。这一发现还表明他的肽挖掘和合成生物学技术可以发现更多具有强大药物开发潜力的抗菌化合物，这是平息日益严重的超级细菌危机的一个重要步骤。
"如果它是由一个肠杆菌物种制造的，它很可能会杀死其他物种的肠杆菌。因此，这是一种通过关联方式来'定罪'的方法，"Link说。他说，这为研究人员提供了一种优先考虑多肽挖掘结果的方法，因为与病原体相关的菌株所编码的多肽更可能具有有趣的生物活性。
自从1942年3月14日安妮-米勒发烧，使她成为有史以来第一个被抗生素拯救的人以来，人类一直在短期内抵御致命的细菌，拯救了数百万人的生命，但从长远来看，也使感染更难治疗。这就是所谓的意外后果法则。一些微生物已经迅速进化，以压倒我们摧毁它们的最大努力。
疾病预防控制中心已经确定一些肠杆菌物种是一个特别紧迫的威胁。尽管这些细菌在人类肠道中是无害的，但当它们进入呼吸道或泌尿道时，就会引起严重的感染。许多细菌可以逃避所有已知的药物，包括被称为碳青霉烯类的高效抗生素。所谓的多重耐药性在过去20年里急剧增加。根据2019年的一份联合国报告，无法治疗的感染现在每年夺走约100万人的生命，预计到2050年，这个数字将超过癌症的死亡人数，达到每年1000万人。
世界卫生组织（WHO）表示，市场力量加剧了这个问题。大的制药公司有强烈的经济动机来追求慢性病的治疗，病人的需求绵延数年。由于感染的治疗间隔很短，新抗生素的利润相对受到限制。此外，为了减缓抗药性的动态变化，医生往往在老药失效后才使用新药，导致小公司的需求低迷。而且许多新的抗生素与更便宜、更熟悉的药物相比，并没有明显的优势。在过去的十年中，有几家备受瞩目的生物技术创业公司，其抗生素疗法已在这些经济条件下崩溃。
所有这一切都使抗生素的开发管道放缓到了"涓涓细流"的状态。世界卫生组织称这一前景"黯淡"。最近的一份报告说，"缺乏适合细菌治疗的多样化化合物"和"缺乏新的、合适的化学物质作为药物发现的线索，是抗生素发现的一个主要瓶颈"。
波士顿大学的非营利组织CARB-X表示，开发新类别的抗生素是解决这一迫切需求的最佳策略。"CARB-X研究和开发负责人艾琳-达菲博士说："需要多样化、不同的类别、多种类别。"在安妮-米勒奇迹般地康复后的二十年里，有20多类抗生素被推向市场。但自1962年以来，只有两类新的抗生素进入市场，而且这两类抗生素都不能治疗最具抗药性的感染。
"杀死细菌是一回事，"化学和生物工程专业的四年级博士生、论文的第一作者德鲁-卡森说。"杀死那些实际上能使人真正生病的细菌是另一回事。"
虽然cloacaenodin显示出强大的抗菌特性，但它只是通向新疗法的许多步骤中的第一步。确定一种化合物的安全性是困难和昂贵的，而且从最初的测试到监管过程至少需要10年的时间。Duffy说，从历史上看，一些肽已被证明对肾脏有毒，从而限制了它们在药物中的使用。但Link说，具有细菌选择性活性且不伤害动物细胞的肽可能会缺乏这种毒性。
但是这种新的化合物显示出有希望的抗菌特性，研究人员才刚刚开始考虑下一步的工作。他们计划首先在动物感染模型中测试它，以确认它能够清除感染，并且对动物细胞是安全的。然而，更广泛地说，这种化合物的发现表明，Link和他的团队已经开发了一个肽挖掘工具包，将来会发现许多其他有趣的化合物，而且不知道这将导致什么。
Link说："我们找到这些肽的方法是通过查看一个生物体的基因组序列。给我们任何DNA序列，我们都可以非常迅速和非常准确地找出其中是否有一个套索肽的编码。我们还知道套索肽的某些序列，这意味着它们很有可能是抗菌的。这就是我们如何找到这个人的原因。"
Link说，有数以千计的肠杆菌基因组序列被输入科学数据库，而他的团队发现的套索肽只存在于少数几个。其中一个生物体来自于一个患有肺部感染的医院病人。而且，由于他在寻找该肽时采取了有罪推定的方法，他们知道它可能会杀死许多没有完全相同基因的相关生物体。
"我们对十几个菌株进行了测试，确实看到了抗菌活性，但它有可能对几百个甚至几千个这些排序的肠杆菌分离株也有活性。"