来自美国国立卫生研究院国家人类基因组研究中心（NHGRI）和未确诊疾病项目（UDP）的科学家们发现了三名患有这种疾病的儿童，他们是两个兄弟姐妹和一个没有血缘关系的孩子。这三个孩子都有运动协调和语言方面的问题，其中一个孩子的小脑出现了异常，小脑是参与复杂运动和其他功能的部分。此外，这些孩子都有ATG4D基因的两个副本的突变。
ATG4D有助于被称为自噬的细胞内务管理过程，细胞用它来分解和回收受损的蛋白质和其他有缺陷的细胞碎片以保持健康。自噬是全身细胞使用的一个基本过程，但神经元特别依赖自噬而生存。然而，人们对ATG4D如何为健康的神经元做出贡献知之甚少。
ATG4D对大脑健康的影响的第一个倾向来自于2015年的一项研究，研究人员在Lagotto Romagnolo犬中发现了一种遗传性神经疾病，这种意大利犬种以其蓬松的大衣和猎取松露的能力而闻名。受影响的狗有异常的行为，小脑萎缩，运动协调和眼睛运动的问题，以及ATG4D突变。
虽然这项2015年的研究激发了人们对ATG4D在大脑中的作用的研究兴趣，但科学家们还没有将ATG4D与人类的任何神经系统疾病联系起来。
该研究的高级作者、NHGRI工作人员科学家May Christine Malicdan博士说："在遗传性疾病中，我们已经解决了许多悬而未决的问题。现在，我们正在寻找更高的果实--像ATG4D这样更难分析的基因--而且我们有基因组和细胞工具来这样做。"
计算分析预测，这三个孩子的ATG4D突变会产生功能失调的蛋白质。然而，人类基因组中另外三个基因的作用与ATG4D非常相似，在一些细胞中，这些其他基因可能会补偿ATG4D的损失。
虽然人体的所有细胞都有相同的基因组，但有些基因对某些细胞更为重要。当研究人员在皮肤细胞中研究儿童的ATG4D突变时，这些变体并不影响细胞的循环过程，但在大脑中可能并非如此。
"大脑是如此复杂，神经元有非常专门的功能。为了适应这些功能，不同的神经元使用不同的基因，因此冗余基因的变化可能对大脑产生重大影响，"马利克丹说。
为了模拟更依赖ATG4D的细胞，研究人员删除了实验室中生长的细胞中的类似基因，然后插入了儿童的ATG4D突变。研究人员确定具有儿童ATG4D突变的细胞不能进行自噬的必要步骤，表明儿童的症状可能是由细胞回收不足引起的。
尽管如此，关于ATG4D的许多情况仍然未知。Malicdan说："我们对自噬等许多重要的细胞过程只有一个鸟瞰图。一种涉及一个基因变化的罕见疾病可以帮助区分该基因如何在一个广泛的重要细胞过程中发挥作用。"
自噬的其他成分涉及常见的神经系统疾病，如阿尔茨海默氏病。对这种罕见的神经系统疾病的了解可能会导致关于ATG4D参与更多常见疾病的新研究途径。
Malicdan说："罕见疾病可以帮助我们了解生物途径，因此我们可以更好地了解这些途径是如何促进其他罕见和常见疾病的。"
美国国立卫生研究院的研究人员和临床医生继续与这项研究中的儿童合作，而且研究人员的目标是确定更多的病人。治疗方法还有很多步骤，但通过对ATG4D和自噬的更多了解，研究人员可能能够为这种疾病和其他涉及自噬途径的疾病开发新的治疗方法。