抗拒治疗：癌细胞为了生存会收缩或超大型化

研究人员认为，较小的细胞可能更容易受到DNA破坏剂的伤害，如与靶向药物相结合的化疗，而较大的癌细胞可能对免疫疗法反应更好。

该研究最近发表在《科学进展》杂志上。它将创新的高功率图像分析与DNA和蛋白质的检查相结合，研究了数百万个皮肤癌细胞的大小控制。

皮肤癌黑色素瘤由两种不同的基因突变驱动--60%的病例由BRAF基因突变引起，而20%至30%的病例由NRAS突变引起。

研究人员着手调查携带这两种突变的皮肤癌细胞在大小和形状上的差异，方法是使用数学算法分析关于DNA和蛋白质的海量数据。

主要的差异是细胞大小：BRAF突变的癌细胞非常小，而NRAS突变的癌细胞则大得多。耐药的NRAS细胞甚至更大。

较小的细胞似乎能够容忍更高水平的DNA损伤，因为它们非常集中于修复DNA的蛋白质--如PARP、BRCA1或ATM1蛋白质。

ICR的研究人员认为，这可能使它们更容易受到PARP抑制剂等药物的影响--这些药物阻断了负责修复DNA损伤的蛋白质--尤其是在与化疗等DNA损伤剂结合使用时。

相比之下，较大的NRAS突变型癌细胞含有对其DNA的损害，而不是修复它，积累突变，并扩大。这些较大的细胞不那么依赖DNA修复机制，因此对它们使用化疗和PARP抑制剂可能不那么敏感。

科学家们认为更大的细胞可能对免疫疗法有更大的反应--因为它们更多的突变可能使它们看起来对身体更陌生。他们已经在通过进一步研究探索这一理论。

研究人员认为BRAF和NRAS突变可能通过调节一种被称为CCND1的蛋白质水平--它参与细胞分裂、生长和维持细胞骨架--以及它与其他蛋白质的相互作用来驱动细胞大小的差异。

虽然这项研究的重点是皮肤癌细胞，但研究人员怀疑这种大小转变的能力及其对治疗反应的影响在多种癌症类型中是常见的。他们已经在乳腺癌中发现了类似的机制，现在正在调查这些发现是否可以适用于头颈部癌症。

这一发现为了解癌细胞的大小如何影响整个疾病提供了新的视角，因为只需分析细胞大小就能更好地预测癌症患者对不同治疗的反应。

现有的药物甚至可以用来在免疫疗法或放疗等治疗之前迫使癌细胞达到理想的大小，这可以提高治疗效果。

研究负责人、伦敦癌症研究所的癌症形态动力学教授克里斯-巴卡尔说。"我们认为癌症是无法控制和不可预测的，但我们利用图像分析和蛋白质组学首次表明，某些基因和蛋白质的变化导致了癌细胞大小的可控变化。癌细胞可以收缩或增长，以增强其修复或包含DNA损伤的能力，而这反过来又可以使它们对某些治疗产生抗性。

他继续说："我们认为我们的研究具有真正的诊断潜力。通过观察细胞的大小，病理学家可以预测一种药物是否会起作用，或者细胞是否会产生抗性。在未来，甚至有可能使用人工智能来帮助指导病理学家，通过对细胞的大小进行快速评估，因此最有可能发挥作用的治疗方法。我们还希望我们的发现将导致新的治疗策略--例如创造出针对调节细胞大小的蛋白质的药物"。

伦敦癌症研究所的首席执行官Kristian Helin教授说。"这项耐人寻味的基础研究提供了皮肤癌细胞的基因改变与细胞大小之间的关联。它开辟了使用基因改变和细胞大小作为生物标志物的潜力，说明皮肤癌对治疗的反应。特别令人兴奋的是，细胞大小也可以成为其他癌症（如乳腺癌或头颈部癌症）如何应对治疗的重要生物标志物"。