科学家宣称已经克服了人类心脏再生的"最大障碍"

Marchiano是4月6日星期四发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上的一篇论文的主要作者，描述了这些发现。这项工作是与西雅图的Sana生物技术公司合作完成的。

在早期的研究中，穆里的团队采用了源自干细胞的心肌细胞来修补心肌梗塞造成的心脏组织损伤。这种形式的心脏病发作发生在心肌的血液供应受阻时，导致心脏细胞的死亡。由于心脏细胞不能再生，受损的组织被疤痕组织所取代。这损害了心脏的强度，阻碍了其血液泵送功能。广泛的伤害会最终导致心脏衰竭，甚至死亡。

为了创造他们的治疗性心脏细胞，西雅图研究人员使用了多能干细胞。与成人干细胞不同的是，多能干细胞专门成为特定的细胞类型，而多能干细胞可以成为身体中任何类型的细胞。

西雅图华盛顿大学干细胞和再生医学研究所(UW Medicine Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine Research)的博士后Silvia Marchiano和研究科学家Hans Reinecke在Chuck Murry实验室查看心脏干细胞。

从2012年到2018年，西雅图团队成功地将多能干细胞注射到受损的心壁中，以创造新的肌肉来替代梗塞期间失去的肌肉。动物研究表明，移植的细胞会与心肌融合，与其他心脏细胞同步跳动，并改善心脏的收缩能力。这些发现表明，干细胞疗法有可能被用来拯救受损的心脏。

但有一个主要的并发症。在移植的最初几周，心脏往往以危险的高速度跳动。除非能找到一种方法来防止或抑制这个问题，否则干细胞不可能成为心肌梗塞和心力衰竭的安全治疗方法。

Murry说："我们的目标是创造出工作的收缩细胞，使其不会试图设定自己的节奏。"

在成熟的心脏中，心率是由称为起搏细胞的专门细胞调节的。这些细胞以固定的时间间隔产生电信号，诱导其他心脏细胞进行收缩。在起搏细胞中，电压从负值（超极化）到正值（去极化）来回循环。穆里把它比作一个节拍器，正离子通过这些通道咻咻地进出细胞。这种复极化和去极化循环发生的速度决定了心率。

然而，在早期的胚胎心脏中，这个系统还没有发展起来，其中相对较少的细胞已经成为专门的起搏细胞，而其他的则成为静止的收缩细胞。所有的细胞都是起搏细胞类型。穆里和他的同事怀疑，移植的干细胞的行为就像早期的胚胎细胞一样，混乱地产生信号，导致危险的心律。

为了弄清是什么导致了这些细胞的这种行为，研究人员使用了一种名为RNA测序的技术，以找出在细胞成熟的不同时期，哪些离子通道正在生成。测序显示，一些类型的离子通道在发育初期出现，然后随着细胞的成熟而消失，而其他类型的离子通道则在发育后期出现。就像一个正在展开的谜团，这给了研究人员他们的嫌疑人名单。

为了确定哪些离子通道是携带导致心律失常电流的罪魁祸首，科学家们使用基于CRISPR的基因组编辑，系统地敲除去极化基因或激活复极化基因。这被证明是令人惊讶的复杂。他们曾假设会有一个单一的离子通道导致心律失常，但没有一个单基因编辑能消除快速心律。然后，研究人员通过进行双基因和三基因编辑，进行了艰苦的"打组合拳"的过程。令人不安的是，这些编辑没有一个能消除心律失常，有些似乎还使其变得更糟。

最后，科学家们创建了一个干细胞系，其中三个去极化基因被敲除，一个复极化基因被激活。这起到了一定的作用。这些干细胞产生的心肌细胞在电学上是静止的，就像成人的心肌一样，但当给予电信号时，它们就会收缩，模仿自然起搏器。研究人员将这些细胞称为 "MEDUSA"（用于修改电生理DNA以了解和抑制心律失常）。MEDUSA心肌细胞在心脏中移植，成熟为成年细胞，在电学上融入心肌，并与自然起搏器同步跳动，所有这些都不会产生危险的心率。

Murry说，这就是心脏再生的必要条件，但还需要对工程细胞进行更多的测试，他补充说："我认为我们已经克服了人类心脏再生的最大障碍。