麻省理工学院的科学家们发现湿疹患者皮肤上的微生物会快速进化

这项研究标志着科学家们第一次直接观察到与一种复杂的皮肤疾病有关的微生物的这种快速进化。这些发现还可以帮助研究人员开发潜在的治疗方法，通过针对具有这种类型突变的金黄色葡萄球菌的变体来舒缓湿疹的症状，这些变体往往会使湿疹症状恶化。

"这是第一项显示金黄色葡萄球菌基因型在特应性皮炎患者身上发生变化的研究，"土木与环境工程助理教授、麻省理工学院医学工程与科学研究所成员Tami Lieberman说。"据我所知，这是皮肤微生物组中适应性进化的最直接证据。"

一张SEM图像显示了四个黄色的、球状的金黄色葡萄球菌细菌。资料来源：美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）。

利伯曼和墨西哥国家儿科研究所的皮肤科医生兼助理教授玛丽亚-特雷莎-加西亚-罗梅罗是这项研究的资深作者，该研究于4月12日发表在科学杂志《细胞-宿主-微生物》上。Felix Key是麻省理工学院的前博士后，现在是马克斯-普朗克感染生物学研究所的组长，他是该论文的第一作者。

细菌的适应性

据估计，30%至60%的人在鼻孔中携带金黄色葡萄球菌，在那里它通常是无害的。在患有湿疹的人中，金黄色葡萄球菌经常会传播到湿疹斑块并感染皮肤，在美国，湿疹影响了大约1000万儿童和1600万成年人。

利伯曼说："当皮肤有破损时，金黄色葡萄球菌可以找到一个它可以生长和复制的位置。人们认为，这些细菌对病理有贡献，因为它们分泌毒素并招募免疫细胞，而这种免疫反应进一步破坏了皮肤屏障"。

在这项研究中，研究人员希望探索金黄色葡萄球菌如何能够适应生活在湿疹患者的皮肤上。

"这些微生物通常生活在鼻子里，我们想知道当它发现自己在特应性皮炎皮肤上时，是否需要改变以生活在那里？而且我们能否从观察它的进化过程中了解到一些关于这些细菌如何与特应性皮炎皮肤相互作用的情况？"利伯曼说。

为了回答这些问题，研究人员招募了5至15岁的患者，他们正在接受中度至重度湿疹的治疗。他们在三个月内每月一次采集他们皮肤上的微生物样本，然后在九个月内再次采集。样本取自膝盖背面和肘部内侧（受湿疹影响的最常见部位）、通常不受影响的前臂以及鼻孔。

来自每个样本部位的金黄色葡萄球菌细胞被单独培养，以便从每个样本中产生多达10个菌落，一旦形成大的菌落，研究人员就对细胞的基因组进行测序。这产生了近1500个独特的菌落，这使研究人员能够比以前更详细地观察细菌细胞的进化。

利用这种技术，研究人员发现大多数病人保持着单一的金黄色葡萄球菌系--也就是说，从环境或另一个人那里传来新菌株并取代现有的金黄色葡萄球菌系的情况非常少见。然而，在研究的9个月里，在每个品系内都发生了大量的变异和进化。

利伯曼说："尽管在品系层面上很稳定，但我们在整个基因组层面上看到了很多动态变化，在这些细菌中不断出现新的突变，然后扩散到整个身体。"

这些突变中有许多出现在一个叫做capD的基因中，该基因编码一种合成胶囊多糖所必需的酶--一种保护金黄色葡萄球菌不被免疫细胞识别的涂层。研究人员发现，在六名深度采样的患者中，有两名患者的capD突变细胞占据了整个金黄色葡萄球菌皮肤微生物组群。其他患者被最初缺乏capD功能拷贝的菌株定植，在研究结束时总共有22%的患者缺乏capD。在一名患者中，不同的金黄色葡萄球菌样本中独立出现了四种不同的capD突变，然后其中一个变体成为主导，并在整个微生物组中扩散。

靶向治疗

在对实验室培养皿中生长的细菌细胞的测试中，研究人员显示，capD的突变使金黄色葡萄球菌比具有正常capD基因的金黄色葡萄球菌菌株生长得更快。合成胶囊多糖需要大量的能量，因此当细胞不必制造它时，它们有更多的燃料来推动自身的生长。研究人员还假设，失去胶囊可能会让微生物更好地粘附在皮肤上，因为让它们粘附在皮肤上的蛋白质更加暴露。

研究人员还分析了近300个公开的从有和没有湿疹的人身上分离出来的细菌基因组，并发现有湿疹的人比没有湿疹的人更有可能拥有不能产生胶囊多糖的金黄色葡萄球菌变种。

湿疹通常用保湿剂或局部类固醇治疗，如果皮肤出现感染，医生可能会开出抗生素。研究人员希望他们的发现能导致开发出治疗方法，通过针对在胶囊多糖中发生突变的金黄色葡萄球菌变体来减轻湿疹症状。

"García-Romero说："我们在这项研究中的发现为金黄色葡萄球菌如何在宿主体内进化提供了线索，并揭示了一些可能有助于细菌留在皮肤上并产生疾病的特征，而不是能够被刷掉的。"在未来，金黄色葡萄球菌变体在胶囊多糖方面的突变可能是潜在治疗的相关目标。

利伯曼的实验室现在正致力于开发可用于针对胶囊阴性金黄色葡萄球菌菌株的益生菌。她的实验室还在研究具有capD突变的金黄色葡萄球菌菌株是否更有可能传播给湿疹患者家中的其他成员。