一种代谢酶的发现为糖尿病治疗带来新希望

2023年04月22日 23:18 次阅读 稿源:cnBeta.COM 条评论

胰岛素的发现已经过去了一个多世纪,在这段时间里,这种激素的治疗能力得到了扩大和完善。胰岛素是1型糖尿病的重要治疗手段,通常也是2型糖尿病的治疗手段。根据美国糖尿病协会的数据,大约有840万美国人使用胰岛素。

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百年的研究大大推进了医学和生物化学界对胰岛素如何工作以及缺乏胰岛素时会发生什么的理解,但反过来说,如何防止潜在的致命的胰岛素过度反应,仍然是一个持久的谜。

在2023年4月20日《细胞代谢》杂志网络版上发表的一项新研究中,加州大学圣地亚哥分校(UCSD)医学院的一个科学家团队与其他地方的同事一起,描述了保护我们免受体内过多胰岛素影响的防御机制中的一个关键角色。

高级研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学特聘教授迈克尔-卡林博士说:"尽管胰岛素是最重要的激素之一,其不足会导致死亡,但过多的胰岛素也可能是致命的。虽然我们的身体对胰岛素的生产进行了精细的调整,但接受胰岛素或刺激胰岛素分泌的药物治疗的病人经常会出现低血糖,这种情况如果不被识别和治疗,会导致癫痫发作、昏迷,甚至死亡,这共同定义了一种叫做胰岛素休克的情况。"

低血糖症(低血糖)反而是导致糖尿病患者死亡的一个重要原因。

在这项新研究中,Karin、第一作者Li Gu博士(卡琳实验室的一名博士后学者)及其同事描述了"身体的自然防御或安全阀",以减少胰岛素休克的风险。

该阀门是一种叫做果糖-1,6-二磷酸磷酸酶或FBP1的代谢酶,它的作用是控制葡萄糖生成,这是一个肝脏在睡眠中合成葡萄糖(细胞和组织使用的主要能量来源)并分泌葡萄糖以维持血液中葡萄糖稳定供应的过程。

一些抗糖尿病药物,如二甲双胍,可以抑制葡萄糖的生成,但没有明显的不良影响。患有罕见的遗传性疾病的儿童在出生时不能产生足够的FBP1,他们也能保持健康并活得很长。

但在其他情况下,当身体缺乏葡萄糖或碳水化合物时,FBP1的缺乏会导致严重的低血糖症。如果没有葡萄糖输注,抽搐、昏迷和可能的死亡就会随之发生。

使问题更加复杂的是,FPB1缺乏与葡萄糖饥饿相结合,会产生与葡萄糖生成无关的不利影响,如扩大的脂肪肝、轻度的肝损伤和血脂或脂肪的升高。

为了更好地了解FBP1的作用,研究人员创建了一个肝脏特异性FBP1缺陷的小鼠模型,准确地模仿了人类的状况。与FBP1缺陷的儿童一样,小鼠看起来正常健康,直到禁食,这很快导致了严重的低血糖和上述的肝脏异常和高脂血症。

Li Gu和她的同事发现FBP1有多种作用。除了在果糖转化为葡萄糖的过程中发挥作用外,FBP1还有一个非酶性但关键的功能: 它抑制了蛋白激酶AKT,而AKT是胰岛素活动的主要渠道。

第一作者Li Gu说:"基本上,FBP1使AKT受到控制,并防范胰岛素高反应性、低血糖休克和急性脂肪肝疾病。"

与中国重庆大学的科学家、该研究的第二作者Yahui Zhu合作,Li Gu开发了一种源自FBP1的肽(一串氨基酸),它破坏了FBP1与AKT和另一种使AKT失活的蛋白质的关联。

"这种肽的作用就像胰岛素的模拟物,激活AKT,"Karin说。"当注射到因长期食用高脂肪饮食而产生胰岛素抵抗的小鼠体内时,这种肽(昵称为E7)可以逆转胰岛素抵抗并恢复正常的血糖控制"。研究人员希望进一步开发E7,作为临床上有用的胰岛素替代品,"因为我们完全有理由相信,它不太可能引起胰岛素休克"。

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