放大RNA的潜力：麻省理工学院工程师设计出更强大的疫苗

佐剂是一种常用于增强疫苗免疫反应的分子，但尚未用于 RNA 疫苗。 在这项研究中，麻省理工学院的研究人员设计了用于递送 COVID-19 抗原的纳米颗粒和抗原本身，以增强免疫反应，而无需单独使用佐剂。

潜在益处和新方法

如果进一步开发用于人类，这种类型的RNA疫苗将有助于降低成本，减少所需剂量，并有可能带来更持久的免疫力。研究人员的测试还表明，与传统的肌肉注射疫苗相比，鼻内注射疫苗能诱导出强烈的免疫反应。

麻省理工学院化学工程系教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所（IMES）成员、该研究的资深作者丹尼尔-安德森（Daniel Anderson）说："通过鼻内喷射疫苗，你或许能在COVID-19进入人体之前，在粘膜处将其杀死。鼻内疫苗也可能更容易给许多人接种，因为它们不需要注射"。

研究人员认为，通过加入类似的免疫刺激特性，目前正在开发的其他类型的 RNA 疫苗（包括癌症疫苗）的有效性可能会得到提高。

这项新研究的主要作者是麻省理工学院前博士后李博文（现任多伦多大学助理教授）、研究生艾伦-江（Allen Jiang）和麻省理工学院前博士后伊德里斯-拉吉（Idris Raji，曾在波士顿儿童医院担任研究员），他们的研究成果于9月7日发表在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志上。研究小组成员还包括麻省理工学院大卫-科赫研究所（David H. Koch Institute）教授、科赫研究所（Koch Institute）成员罗伯特-朗格（Robert Langer）和其他几位麻省理工学院研究人员。

增强免疫力

RNA 疫苗由编码病毒或细菌蛋白质（也称为抗原）的 RNA 链组成。在 COVID-19 疫苗中，这种 RNA 编码病毒尖峰蛋白的一个片段。该 RNA 链被包装在脂质纳米颗粒载体中，从而保护 RNA 不被体内分解，并帮助其进入细胞。

一旦被输送到细胞中，RNA 就会被翻译成免疫系统可以检测到的蛋白质，从而产生抗体和 T 细胞，如果患者日后感染了 SARS-CoV-2 病毒，T 细胞就会识别出这种蛋白质。

Moderna公司和辉瑞公司/BioNTech公司最初开发的COVID-19 RNA疫苗能激起强烈的免疫反应，但麻省理工学院的研究小组想看看能否通过工程设计使其具有免疫刺激特性，从而使其更加有效。

研究细节与免疫增强

在这项研究中，研究人员采用了两种不同的策略来增强免疫反应。在第一种策略中，研究人员重点研究了一种名为 C3d 的蛋白质，这种蛋白质是被称为补体系统的免疫反应臂的一部分。这组蛋白质能帮助人体抵御感染，C3d 的作用是与抗原结合，并增强对这些抗原的抗体反应。多年来，科学家们一直在评估如何将 C3d 用作由蛋白质制成的疫苗（如白喉、百日咳、破伤风三联疫苗）的分子佐剂。

江说："随着 mRNA 技术在 COVID-19 疫苗中的应用，我们认为这将是一个绝佳的机会，来看看 C3d 是否也能在 mRNA 疫苗系统中发挥佐剂的作用。"

为此，研究人员设计了mRNA，以编码与抗原融合的C3d蛋白，这样接受疫苗的细胞就能将这两种成分作为一种蛋白生成。

在策略的第二阶段，研究人员对用于递送RNA疫苗的纳米脂质颗粒进行了改良，这样除了有助于递送RNA外，脂质还能从本质上激发更强的免疫反应。

为了找出效果最好的脂质，研究人员创建了一个由480种不同化学类型的脂质纳米粒子组成的库。所有这些都是"可电离"脂质，当它们进入酸性环境时会带正电。最初的 COVID-19 RNA 疫苗也包括一些可电离脂质，因为它们有助于纳米颗粒与 RNA 自组装，并帮助靶细胞吸收疫苗。

"我们知道纳米颗粒本身可以起到免疫刺激作用，但我们还不太清楚优化这种反应所需的化学成分是什么。"安德森说："因此，我们并没有试图制造出完美的纳米颗粒，而是制作了一个纳米颗粒库并对其进行了评估，通过评估，我们发现了一些似乎能改善其反应的化学成分。"

研发鼻内疫苗

研究人员在小鼠体内测试了他们的新疫苗，其中包括 RNA 编码的 C3d 和从文库筛选中发现的一种性能最佳的可电离脂质。他们发现，注射了这种疫苗的小鼠产生的抗体是未注射 COVID-19 RNA 疫苗的小鼠的 10 倍。新疫苗还能在 T 细胞中激起更强的反应，而 T 细胞在抗击 SARS-CoV-2 病毒中发挥着重要作用。

李说："通过对 RNA 及其递送载体进行工程设计，我们首次证明了免疫反应的协同促进作用。考虑到上呼吸道粘膜毯屏障带来的挑战，这促使我们研究鼻内注射这种新型 RNA 疫苗平台的可行性。"

当研究人员鼻内注射疫苗时，他们在小鼠体内观察到了类似的强烈免疫反应。如果开发出用于人类的鼻内疫苗，它将在鼻腔和肺部的粘膜组织内产生免疫反应，因此有可能增强对感染的保护。

研究人员说，由于自我佐剂疫苗能以较低剂量引起较强的反应，因此这种方法还有助于降低疫苗剂量的成本，从而使疫苗能惠及更多的人，尤其是发展中国家的人。

安德森的实验室目前正在探索这种自我佐剂平台是否也能帮助提高其他类型 RNA 疫苗（包括癌症疫苗）的免疫反应。研究人员还计划与医疗保健公司合作，在更大的动物模型中测试这些新疫苗配方的有效性和安全性，希望最终能在病人身上进行测试。