新发现的生物标记物对神经元再生有预测能力

神经元是构成我们大脑和脊髓的主要细胞，是受伤后再生最慢的细胞之一，许多神经元无法完全再生。 尽管科学家在理解神经元再生方面取得了进展，但仍不清楚为什么有些神经元能够再生而另一些神经元却不能。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员利用单细胞 RNA 测序（一种确定单个细胞中哪些基因被激活的方法）发现了一种新的生物标记，可用于预测神经元在受伤后是否会再生。 他们在小鼠身上测试了他们的发现，发现该生物标志物在整个神经系统和不同发育阶段的神经元中始终可靠。 该研究于 2023 年 10 月 16 日发表在《Neuron》杂志上。

“单细胞测序技术正在帮助我们比以往任何时候都更详细地了解神经元的生物学，这项研究确实证明了这种能力，”资深作者、神经科学系教授郑滨海博士说。 加州大学圣地亚哥分校医学院。 “我们在这里发现的可能只是基于单细胞数据的新一代复杂生物标记物的开始。”

研究人员重点关注皮质脊髓束的神经元，这是中枢神经系统的关键部分，有助于控制运动。 受伤后，这些神经元是最不可能再生轴突的神经元之一——轴突是神经元用来相互交流的又长又薄的结构。 这就是为什么大脑和脊髓损伤如此具有破坏性。

神经元（此处以红色和黄色显示）是受伤后再生最慢的细胞之一。 在小鼠大脑的这一部分中，黄色神经元正在再生，而红色神经元则无法再生。 图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学

第一作者 Hugo Kim 博士说：“如果你的手臂或腿部受伤，这些神经可以再生，并且通常可以完全恢复功能，但中枢神经系统的情况并非如此。大多数大脑和脊髓损伤很难恢复，因为这些细胞的再生能力非常有限。”

识别生物标志物

研究人员利用单细胞 RNA 测序来分析脊髓损伤小鼠神经元的基因表达。 他们利用现有的分子技术鼓励这些神经元再生，但最终，这只对部分细胞有效。 这种实验设置使研究人员能够比较再生和非再生神经元的测序数据。

此外，通过关注相对较少的细胞（仅超过 300 个），研究人员能够非常仔细地观察每个细胞。

“就像每个人都是不同的一样，每个细胞都有自己独特的生物学特性，”郑说。 “探索细胞之间的微小差异可以告诉我们很多关于这些细胞如何工作的信息。”

Hugo Kim 博士（左）在郑滨海博士（右）的监督下设计并执行了单细胞 RNA 测序实验。 图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学

研究人员使用计算机算法分析测序数据，确定了一种独特的基因表达模式，可以预测单个神经元在受伤后是否最终会再生。 该模式还包括一些以前从未涉及神经元再生的基因。“这就像神经元再生的分子指纹，”郑补充道。

验证再生分类器

为了验证他们的发现，研究人员在 26 个已发表的单细胞 RNA 测序数据集上测试了这种分子指纹（他们将其命名为再生分类器）。 这些数据集包括来自神经系统各个部分和不同发育阶段的神经元。

研究小组发现，除了少数例外，再生分类器成功预测了单个神经元的再生潜力，并能够重现先前研究中的已知趋势，例如出生后神经元再生的急剧下降。

“根据来自完全不同研究领域的多组数据验证结果告诉我们，我们已经发现了有关神经元再生的基础生物学的一些基本知识，”郑说。 “我们需要做更多的工作来完善我们的方法，但我认为我们已经发现了一种对所有再生神经元都通用的模式。”

虽然小鼠身上的结果很有希望，但研究人员提醒说，目前再生分类器是一种帮助实验室神经科学研究人员的工具，而不是诊所患者的诊断测试。

“在临床环境中使用单细胞测序仍然存在很多障碍，例如成本高、分析大量数据困难，以及最重要的是，无法获取感兴趣的组织，”郑说。 “目前，我们有兴趣探索如何在临床前环境中使用再生分类器来预测新再生疗法的有效性，并帮助这些疗法更接近临床试验。”