《柳叶刀》发表复旦大学团队遗传性耳聋基因疗法

该研究的第一位患者于2022年12月接受治疗，是迄今为止治疗最多患者、随访时间最长的第一次人类临床试验，采用基因疗法治疗这种形式的听力损失。

• 在中国进行的一项临床试验显示，患有遗传性耳聋DFNB9的患者可以恢复听力

• 六名接受治疗的儿童中有五名表现出听力恢复和语音识别的改善。没有剂量限制性毒性的报告。

• 该试验于2022年12月开始，是第一个对患有DFNB9的儿童进行基因治疗的试验

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院领衔在顶级医学杂志《柳叶刀》正刊（The Lancet，影响因子：169）以长文形式发表了题为“AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”（AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究）的全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究。该研究在医院大力支持下，在耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授带领下，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授主导合作完成。

研究人员发现，这种新的基因疗法对由OTOF (otoferlin)基因DFNB9突变引起的一种特殊形式的常染色体隐性耳聋患者有效。该研究于2022年12月首次对患者进行治疗，是迄今为止接受治疗患者最多、随访时间最长的第一次人类临床试验，使用基因疗法治疗这种疾病。

“如果儿童听不到，他们的大脑可能会在没有干预的情况下发育异常，这项研究的结果真的很了不起。我们看到孩子们的听力能力每周都在显著提高，他们的语言能力也在恢复。”

听力损失影响着全球超过15亿人，其中先天性耳聋约占2600万人。在儿童听力损失中，超过60%是由遗传原因造成的。例如，DFNB9是一种遗传性疾病，由OTOF基因突变和无法产生功能正常的otoferlin蛋白引起，而otoferlin蛋白是将声音信号从耳朵传递到大脑所必需的。目前还没有fda批准的药物可以帮助遗传性耳聋，这为基因疗法等新解决方案打开了大门。

为了测试这种新的治疗方法，研究人员在复旦大学眼科医院对6名患有DFNB9的儿童进行了为期26周的观察。他们利用一种携带人类OTOF基因的腺相关病毒(AAV)，通过一种特殊的外科手术程序，小心地将该基因引入患者的内耳。使用不同剂量的单次注射病毒载体。

研究中的所有六名儿童都有完全耳聋，平均听觉脑干反应(ABR)阈值超过95分贝。26周后，5名儿童表现出听力恢复，在ABR测试中显示出40-57分贝的下降，语言感知的显著改善，以及进行正常对话的能力的恢复。总体而言，未观察到剂量限制性毒性。在对患者的随访中，观察到48例不良事件，其中绝大多数(96%)为低级别，其余为短暂性，无长期影响。

试验结果也将于2月3日在耳鼻喉科研究协会年会上公布。

这项研究为基因疗法治疗DFNB9的安全性和有效性以及它们治疗其他形式遗传性听力损失的潜力提供了证据。此外，该结果有助于了解AAV插入人内耳的安全性。在aav的使用方面，携带两个OTOF基因片段的双aav载体的成功是值得注意的。一般来说，AAV有一个基因大小的限制，所以对于像OTOF这样超过这个限制的基因，双病毒载体的成就为AAV与其他大基因的使用打开了大门，这些大基因对于载体来说通常太大了。

“我们是第一个启动OTOF基因治疗临床试验的公司。令人兴奋的是，我们的团队将DFNB9动物模型的基础研究工作转化为DFNB9儿童的听力恢复，我对我们未来在其他形式的遗传性听力损失方面的工作感到非常兴奋，这将为更多的患者带来治疗。”该研究的主要作者、复旦大学眼科和耳鼻喉科医院的舒易来博士说。

研究人员计划将试验扩大到更大的样本量，并在更长的时间内跟踪他们的结果。

“自从60年前人工耳蜗被发明以来，耳聋还没有得到有效的治疗，这是一个巨大的里程碑，象征着与各种类型的听力损失作斗争的新时代。”