研究人员正在研究噬菌体，尤其是基因组庞大的"巨型"噬菌体，将其作为对付抗生素耐药细菌的潜在工具。这些噬菌体可能被设计成能将抗生素直接输送到感染部位，为对抗致命病原体提供了一种新策略。20 世纪初，抗生素作为一种有效治疗细菌感染的药物得到广泛认可。在整个 20 世纪中期，抗生素被认为是抗生素的黄金时代，抗生素被不断开发出来。然而，这一黄金时代并没有持续下去。
随着抗生素的使用越来越频繁，细菌也在不断进化。它们变得更有能力战胜抗生素，使许多抗生素失去了作用。抗生素的有效性持续急剧下降，导致了今天的抗生素耐药性危机。
巨型噬菌体的治疗潜力
科学家们现在希望借助病毒这一非同寻常的盟友来应对这一日益严重的威胁。最近，研究人员重点研究了被称为噬菌体的病毒，将其作为治疗和解除抗生素耐药细菌的新工具。人们特别关注"巨型"噬菌体--最近发现的具有超大基因组的病毒--这种病毒可被用作特殊的递送剂，不仅能杀死细菌，还能将抗生素直接递送到感染源。
但是，为了通过噬菌体提供新型疗法，科学家们必须首先了解这些神秘病毒内部非同寻常的生物构成和机制。
PicA 的图形图像，PicA 是巨型噬菌体的一个关键部件，负责协调噬菌体核保护壳内的蛋白质运输。图片来源：加州大学圣地亚哥分校波格利亚诺实验室
研究与结论
加州大学圣地亚哥分校生物科学院的研究人员与加州大学伯克利分校创新基因组研究所和曼谷朱拉隆功大学的同事们在破译巨型噬菌体的几项关键功能方面迈出了实质性的一步。
加州大学圣地亚哥分校生物科学院教授、新论文的资深作者乔-波利亚诺（Joe Pogliano）说："这些巨型噬菌体拥有庞大的基因组，理论上可以对其进行操纵，使其携带的有效载荷能够更有效地杀死细菌。问题在于它们的基因组是封闭的，因此不容易获取。但现在我们已经发现了其中的一些关键元素"。
正如论文中所描述的，生物科学学院研究生蔡斯-摩根（Chase Morgan）领导的研究主要集中在巨型 Chimalliviridae 噬菌体上，研究发现这种噬菌体通过形成一个类似于人类和其他生物体细胞核的腔室，在细菌内部进行复制。Chimalliviridae 的类似细胞核的小室会分离并选择性地导入某些蛋白质，使其能够在宿主细菌内复制。但这一过程如何展开一直是令人费解的部分。
巨型病毒 phikzvirus 或 phiKZ 可感染假单胞菌。资料来源：加州大学圣地亚哥分校波利亚诺实验室
摩根和他的同事利用新的遗传学和细胞生物学工具，发现了一种关键蛋白，他们将其命名为"奇马拉维病毒 A 蛋白导入器"或 PicA，这种蛋白就像一种夜总会保镖，有选择性地贩运蛋白质，允许一些蛋白质进入细胞核内部，但拒绝其他蛋白质进入。他们发现，PicA 能够协调货物蛋白在噬菌体细胞核保护壳内的运输。
摩根说："这种病毒能够建立起如此复杂的结构和运输系统，实在令人惊叹，我们以前从未见过这样的病毒。我们所认为的复杂生物学通常是保留给人类和我们数以万计基因的高等生命形式的，但在这里，我们在一个只有大约 300 个基因的相对微小的病毒基因组中看到了功能类似的过程。这可能是我们所知的最简单的选择性运输系统。"
研究人员利用用于研究基因组的可编程RNA工具 CRISPRi-ART，证明了 PicA 是 Chimalliviridae 细胞核发育和复制过程的重要组成部分。
"如果没有 RNA 靶向 CRISPR 技术的简单性和多功能性，直接提出和回答这些问题几乎是不可能的。我们非常期待看到这些工具如何揭开噬菌体基因组编码的神秘面纱，"合著者、在诺贝尔奖获得者、CRISPR先驱珍妮弗-杜德娜（Jennifer Doudna）手下工作的博士后学者本-阿德勒（Ben Adler）说。
生物科学学院研究生 Chase Morgan 和 Emily Armbruster，PNAS 论文的共同作者。图片来源：加州大学圣地亚哥分校波利亚诺实验室
噬菌体疗法的意义
数十亿年来，细菌和病毒一直在进行着一场军备竞赛，双方都在不断进化以对抗对方的适应性。研究人员说，复杂的 PicA 运输系统就是这种激烈、持续的进化竞争的结果。该系统进化得既高度灵活又具有高度选择性，只允许关键的有益元素进入细胞核。如果没有 PicA 系统，细菌的防御蛋白就会进入细胞核，破坏病毒的复制过程。
霍华德-休斯医学研究所（HHMI）资助的"新兴病原体计划"（Emerging Pathogens Initiative）和加州大学圣迭戈分校噬菌体创新应用与治疗中心的科学家们正在努力为最终通过基因编排噬菌体来治疗各种致命疾病奠定基础。
论文共同作者、生物科学学院研究生艾米丽-阿姆布鲁斯特（Emily Armbruster）说："我们以前确实不了解蛋白质导入系统是如何工作的，也不知道哪些蛋白质参与其中，因此这项研究是我们了解这些噬菌体成功复制的关键过程的第一步。我们对这些重要系统了解得越多，就越能更好地设计出用于治疗的噬菌体。"
这类基因编程病毒的未来目标包括铜绿假单胞菌，众所周知，这种细菌可导致潜在的致命感染，并对医院中的病人构成威胁。其他有希望的目标还包括大肠杆菌和克雷伯氏菌，它们会引起慢性和复发性感染，在某些情况下还会进入血液，危及生命。
编译来源：ScitechDaily