解码癌症：研究人员揭示细胞是如何"叛变"的

约翰斯-霍普金斯大学医学院的科学家们绘制了人类乳腺和肺细胞中的一条分子途径，它可能导致基因组过度复制，而这正是癌细胞的一个特征。

这些发现最近发表在《科学》杂志上，揭示了当一组分子和酶触发并调节所谓的"细胞周期"（用细胞的遗传物质制造新细胞的重复过程）时，会出现什么问题。

研究人员认为，这些发现可用于开发中断细胞周期障碍的疗法，并有可能阻止癌症的生长。

为了复制，细胞会遵循一个有序的程序，首先复制整个基因组，然后分离基因组副本，最后将复制的DNA平均分成两个"子"细胞。

人类细胞的每对染色体有 23 对--一半来自母亲，一半来自父亲，包括性染色体 X 和 Y--即总共 46 对，但已知癌细胞会经历一个中间状态，即拥有双倍的数量--92 条染色体。这是如何发生的是一个谜。

约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授塞尔吉-雷戈特（Sergi Regot）博士说："癌症领域科学家们的一个永恒问题是：癌细胞基因组是如何变得如此糟糕的？我们的研究对细胞周期的基础知识提出了挑战，让我们重新评估了关于细胞周期如何调节的想法"。

细胞周期调控面临的挑战

雷戈特说，复制基因组后受到压力的细胞会进入休眠或衰老阶段，并错误地冒着再次复制基因组的风险。

一般来说，这些休眠细胞在被免疫系统"识别"为有问题的细胞后，最终会被清除。但有时，尤其是随着年龄的增长，免疫系统无法清除这些细胞。如果任由这些异常细胞在体内游荡，它们就会再次复制基因组，在下一次分裂时对染色体进行洗牌，从而引发癌症。

为了确定细胞周期中出现问题的分子途径的细节，雷戈特和研究生研究助理康纳-麦肯尼（Connor McKenney）领导约翰-霍普金斯大学的研究小组，重点研究了乳腺导管和肺组织中的人类细胞。原因何在？这些细胞的分裂速度通常比体内其他细胞更快，从而增加了观察细胞周期的机会。

观看这段视频，了解细胞在不分裂的情况下经历两次复制基因组的细胞周期阶段。细胞核中出现的亮点表明 DNA 正在复制的位置。资料来源：约翰-霍普金斯大学医学院塞尔吉-雷戈特实验室

雷戈特的实验室擅长对单个细胞进行成像，因此特别适合发现极少数没有进入休眠期、继续复制基因组的细胞。

在这项新研究中，研究小组仔细观察了数千张单细胞在细胞分裂过程中的图像。研究人员开发了发光生物传感器，用于标记细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）。

他们发现，各种 CDK 在细胞周期的不同时期激活。在细胞受到环境压力（如干扰蛋白质生产的药物、紫外线辐射或所谓的渗透压（细胞周围水压的突然变化））后，研究人员发现 CDK 4 和 CDK 6 的活性降低了。

细胞周期破坏的研究结果

五到六小时后，当细胞开始准备分裂时，CDK 2 也受到了抑制。此时，一种名为无丝分裂促进复合物（APC）的蛋白质复合物在细胞分裂前的阶段被激活，这一步骤被称为有丝分裂。

Regot说："在研究中的受压环境中，APC激活发生在有丝分裂之前，而通常人们只知道它在有丝分裂过程中激活。"

当暴露在任何环境压力下时，约 90% 的乳腺细胞和肺细胞会离开细胞周期，进入安静状态。在他们的实验细胞中，并非所有细胞都安静了下来。

研究小组发现，约有 5%-10%的乳腺细胞和肺细胞重返细胞周期，再次分裂染色体。

通过另一系列实验，研究小组发现，所谓的应激活化蛋白激酶活性的增加与一小部分细胞脱离安静阶段并继续将基因组翻倍有关。

雷戈特说，目前正在进行一些临床试验，测试DNA损伤剂与阻断CDK的药物。联合用药有可能促使一些癌细胞将基因组复制两次，产生异质性，最终产生抗药性。也许有药物可以阻止 APC 在有丝分裂前激活，从而防止癌细胞二次复制基因组，防止肿瘤阶段性进展。

编译来源：ScitechDaily