一种类似药物的分子有可能阻断甲型流感感染的初期阶段

斯克里普斯研究所的科学家们开发出一种类似药物的分子，有可能阻断甲型流感感染的初期阶段。

目前，流感药物的作用是在病毒感染人体后对症下药。然而，斯克里普斯研究所和阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员正在采取一种积极主动的方法。他们已经开发出类似药物的分子，旨在通过阻断病毒感染过程的初始阶段，在流感感染开始之前就加以预防。

这种类似药物的抑制剂能阻止病毒进入人体的呼吸道细胞--具体来说，它们针对的是甲型流感病毒表面的一种蛋白质--血凝素。这些发现发表在 2024 年 5 月 16 日的《美国国家科学院院刊》上，标志着在开发预防流感感染的药物方面迈出了重要一步。

通讯作者、斯克里普斯研究所汉森结构生物学教授伊恩-威尔逊（Ian Wilson）博士说："我们正试图针对流感感染的最初阶段，因为从一开始就预防感染会更好，但这些分子也可用于抑制病毒感染后的传播。"

研究人员说，这些抑制剂还需要进一步优化和测试，才能在人体中作为抗病毒药物进行评估，但这些分子最终有可能帮助预防和治疗季节性流感感染。而且，与疫苗不同，抑制剂可能不需要每年更新。

初步发现和优化

科学家们之前发现了一种小分子 F0045(S)，其结合和抑制甲型 H1N1 流感病毒的能力有限。

通讯作者、基因泰克公司资深首席科学家、斯克里普斯研究所前副教授丹尼斯-沃兰（Dennis Wolan）博士说："我们首先开发了一种高通量血凝素结合测定法，它使我们能够快速筛选大型小分子化合物库，并通过这一过程找到了先导化合物F0045(S)。"

与流感病毒血凝素蛋白相互作用的流感病毒分子抑制剂化合物 7。资料来源：斯克里普斯研究所

在这项研究中，研究小组的目标是优化F0045(S)的化学结构，设计出具有更好的类药物特性和更特异的病毒结合能力的分子。首先，沃兰实验室使用了由两届诺贝尔奖获得者和共同作者 K. Barry Sharpless 博士首次开发的"SuFEx 点击化学"，生成了一个对 F0045(S) 原始结构进行各种调整的大型候选分子库。在筛选这个分子库时，研究人员发现了两个分子--4(R)和6(R)--与F0045(S)相比具有更强的结合亲和力。

接下来，威尔逊的实验室制作了 4(R) 和 6(R) 与流感血凝素蛋白结合的 X 射线晶体结构，这样他们就能确定分子的结合位点，确定其卓越结合能力背后的机制，并找出需要改进的地方。

威尔逊说："我们发现，这些抑制剂与病毒抗原血凝素的结合比原来的先导分子更紧密。通过使用点击化学，我们基本上扩展了这些化合物与流感相互作用的能力，使它们靶向抗原表面的额外口袋。"

改进和未来方向

当研究人员在细胞培养中测试 4(R) 和 6(R) 以验证它们的抗病毒特性和安全性时，他们发现 6(R) 无毒，与 F0045(S) 相比，细胞抗病毒效力提高了 200 多倍。

最后，研究人员采用有针对性的方法进一步优化了 6(R)，并开发出了化合物 7，事实证明该化合物具有更好的抗病毒能力。

通讯作者 Seiya Kitamura 说："这是迄今为止开发出的最有效的小分子血凝素抑制剂。就药效而言，很难再进一步改进分子，但还有许多其他特性需要考虑和优化，例如药代动力学、新陈代谢和水溶性。"

在今后的研究中，研究小组计划继续优化化合物 7，并在流感动物模型中测试这种抑制剂。

由于这项研究开发的抑制剂只针对 H1N1 流感病毒，研究人员还在努力开发针对 H3N2 和 H5N1 等其他流感病毒的类似药物抑制剂。

编译来源：ScitechDaily