3月20日，中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室王宗强教授团队联合山东大学药学院天然药物和海洋药物化学生物学交叉创新团队尚卓教授，在国际顶尖学术期刊Nature以全文（Article）形式在线发表题为“A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane”的研究成果，并获Nature、Science Magazine、Chemical & Engineering News等国内外多家媒体专题报道。
该研究针对全球耐药真菌感染的严峻形势，从微生物基因组中挖掘并鉴定了一类具有全新作用机制的抗真菌候选药物Mandimycin，为治疗耐药真菌感染提供了创新性解决方案。王宗强教授、尚卓教授为本文通讯作者。
侵袭性真菌感染每年导致全球约170万人死亡，其中耐药真菌感染的死亡率高达30%-80%，已成为公共健康的重大威胁。传统抗真菌药物（如两性霉素B、唑类、棘白菌素类、嘧啶类等）因其毒副作用强或靶点易突变导致耐药性等问题，限制了其疗效和使用范围。2022年，世界卫生组织（WHO）发布优先真菌病原体清单（fungal priority pathogens list），呼吁加快具有新颖靶点和作用机制的抗真菌药物的研发，以应对这一日益严峻的公共健康挑战。
微生物次级代谢产物是抗生素的重要来源。本研究基于微生物进化理论，即抗生素耐药菌株在自然界中已长期存在，而抗生素生产菌为在自然环境中保持竞争优势，已进化出一套通过分子修饰不断优化抗生素结构的策略，以对抗耐药菌株。因此，从微生物基因组中挖掘具有进化优势的抗生素生物合成基因簇，有望突破传统的基于活性筛选的抗生素研发瓶颈，发现具有全新作用机制的抗生素分子。
在此基础上，研究人员构建了放线菌生物合成基因簇数据库，并开发了基因挖掘模型，从31.6万株放线菌基因组中筛选出位于独立进化分支的多烯大环内酯类抗生素编码基因簇mand。通过微生物培养和代谢产物分离，成功发现了首个靶向真菌细胞膜磷脂的多烯大环内酯类抗生素Mandimycin。Mandimycin具有独特的化学结构，包括双糖基配体和5+1多烯片段，并在抗菌活性方面展现出三大核心优势：1.广谱强效：在细胞实验和小鼠感染模型中，对包括多重耐药耳念珠菌在内的临床病原真菌均表现出强效杀菌活性，且在诱导耐药实验中未发现耐药菌株；2.机制革新：通过双糖基配体靶向多种磷脂分子（如磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂甘油等），进而破坏真菌细胞膜，突破了传统多烯类抗生素靶向细胞膜中的固醇分子（麦角甾醇和胆固醇）带来的靶点单一性；3.安全性突破：动物试验表明，在相同杀菌条件下，Mandimycin的肾毒性和溶血性较两性霉素B显著降低，同时水溶性提升9700倍，为克服传统多烯大环内酯抗真菌药物的毒副作用提供了解决方案。
综上所述，Mandimycin的发现不仅为基于微生物进化理论筛选抗耐药真菌抗生素提供有力证据，同时也为耐药真菌感染的治疗提供了新型候选药物，揭示了一种全新的抗真菌作用机制。凭借其独特的结构特征和新颖的作用靶点，Mandimycin展现出巨大的开发潜力，有望成为应对临床耐药真菌感染的新一代抗生素。然而，鉴于其靶向磷脂的机制可能带来的潜在副作用，研究团队下一步将深入探究其毒理机制，并全面评估其临床安全性与有效性。
本研究获得了国家科技部、国家自然科学基金委、山东省科技厅和山东大学齐鲁青年学者等项目的资助。